Oblasť Macedónie bola Slovanmi osídlená už počas 6. storočia. Slovania spolu s Avarmi uskutočňovali nájazdy na Byzanciu, pričom jeden z hlavných cieľov bol Solún (Saloniki, dnes Thessaloniki, Grécko) v severozápadnom cípe Egejského mora. V Macedónii sa nakoniec usadili slovanské kmene Dragovitov, Saguditov, Strumičanov (Strumjanov), Smoljanov, Berzitov, Vajunitov, Rynchinov, Brsjakov, Mijakov. Tie sa počas 7. storočia pokúšali obsadiť Solún. Napokon medzi Slovanmi, ktorí sa v Macedónii usadili, a pôvodným obyvateľstvom došlo ku koexistencii a obyvatelia Solúna sa postupne slavizovali. O kontrolu nad týmto regiónom bojovali neskôr Byzancia a Bulharská ríša. V priebehu 1. polovice 9. storočia došlo k niekoľkým nepokojom. Rozsiahle povstanie Tomáša Slovana († 823) malo podporu vidieckeho obyvateľstva a niektorých slovanských kmeňov pod byzantskou nadvládou. Nakoniec bolo potlačené až po zásahu bulharského chána Omortaga (814 – 831). Na konci 10. storočia za vlády cára Samuela sa po bojoch s Byzanciou oblasť Ochridu a Prespy stala centrom Bulharskej ríše. Samuel bol však porazený Basileiom II. Bulharobijcom. Po roku 1018 bolo územie začlenené do Byzancie. Jej nadvládu v 11. storočí prerušovali invázie Normanov a križiacke výpravy. Územie sa dostalo v 13. storočí pod vplyv Latinského cisárstva. Macedónia sa stala opäť súčasťou Bulharska za panovania Ivana II. Asena (1218 – 1241). Už v roku 1282 severnú časť so Skopje získal nový srbský kráľ Štefan Uroš II. Milutin (1282 – 1321). Celú Macedóniu ovládol až Štefan Dušan, ktorý sa dal na veľkonočnú nedeľu dňa 16. apríla roku 1346 korunovať za cára Srbov a Grékov v Skopje. Po jeho smrti si oblasť Macedónie rozdelili viacerí veľmoži. Jeho nevlastný syn Symeon Uroš (Siniša) Palaiologos sa v meste Kastoria dokonca nechal prehlásiť za cára Grékov, Srbov a Albáncov, no narazil na odpor časti srbskej nobility, ktorá sa obávala silného vládcu. Symeon si napokon upevnil moc v Thesálii a Epire. V južnej Macedónii vládla Dušanova vdova Helena, ktorej patrili aj územia východnej Macedónie vrátane polostrova Chalkidiki. Roku 1366 získal centrum tejto oblasti, mesto Serres, oligarcha Jovan Uglješa, ktorý patril so svojim bratom Vukašinom (ovládal okolie Prilepu) k najmocnejším pánom v tomto regióne. V oblasti rieky Strumica a Tikveši vládli bratia Konštantín a Joan Dragašovci, známi ako Dejanovičovci. Konštantín sa už v roku 1372 stal osmanským vazalom. Po smrti Vukašina získal jeho panstvo syn Marko, ktorý sa tiež podriadil Turkom. Skopje trvalo obsadil turecký sultán Bajazid I. (1389 – 1402) až v roku 1395 a v tom istom roku ovládol aj panstvo Marka a Dragašovcov. Macedónia sa stal súčasťou elájetu Rumelia a bola rozdelená na tri sandžaky.
V Macedónii bol okrem Solúna významným mestom Ochrid, ležiaci na brehu Ochridského jazera. V ranom byzantskom období sa tu na známej obchodnej magistrále Via Egnatia zo Solúna do Dyrrhachia (prístav Dráč v Albánsku) nachádzalo mesto Lychnidos, kde v priebehu 4. – 6. storočia existovalo biskupstvo. V priebehu 9. storočia došlo k opätovnému rozkvetu tohto mesta, ktoré sa už nazývalo Ochrid; jeho metropolita Gabriel bol v rokoch 879 – 880 spomínaný ako účastník Konštantínopolskej synody. Vrcholný význam však Ochrid nadobudol za sv. Klimenta a sv. Nauma Ochridského, žiakov sv. Metoda. V tomto období boli v okolí Ochridu postavené početné kostoly. Mesto sa považovalo za centrum staroslovienskeho písomníctva a literatúry. Sv. Kliment a sv. Naum tu zriadili školy, kde sa učil starosloviensky jazyk a hlaholika. Neskôr sa aj tu začala používať cyrilika. Predpokladá sa, že niektoré zachované rukopisy pochádzajú odtiaľto (napr. Zografský, Mariánsky a Assemaniho kódex, Sinajský žaltár alebo Sinajský modlitebník).