Felix V. sa vzdal svojho mandátu až za nového pápeža Martina V. (1447 – 1455). Už v roku 1448 ríšsky panovník Fridrich III. (1440 – 1493) uzavrel s Martinom V. Viedenský konkordát, ktorý určoval vzťahy medzi cisárom, ríšskymi kniežatami a pápežskou kúriou až do roku 1803. Martinom V. sa na pápežskom dvore začalo rozvíjať renesančné umenie. V roku 1455 sa stal pontifikom Španiel Alfonzo Borgia ako Kalixt III. (1455 – 1458) a po ňom nastúpil vzdelaný humanista a diplomat kardinál Aeneas Sivius Bartholomeus Piccolomini ako Pius II. (1458 – 1464). Obidvaja pápeži sa snažili aktívne organizovať vojenské výpravy proti Turkom. Aeneas Piccolomini sa ešte ako pápežský legát a cisársky diplomat angažoval v prostredí strednej Európy. V roku 1464 sa stal pápežom Pavol II. (1464 – 1471) a po ňom Sixtus IV. (1471 – 1484), ktorý bol generálnym predstaveným františkánov. Svoju rehoľu obdaroval značnými privilégiami. Panovníkom udeľoval výsady ohľadom menovania cirkevných hodnostárov. Dostal sa do viacerých vojenských konfliktov, ktoré prebiehali na Apeninskom polostrove medzi významnými mestami a rodmi. Za kardinálov menoval svojich príbuzných. Na druhej strane podporoval vedu a umenie. Na pápežskom dvore pôsobili umelci ako Botticelli alebo Perugino. Známym sa stal výstavbou Sixtínskej kaplnky vo Vatikáne. Jeho nástupca Inocent VIII. (1484 – 1492) viedol tiež vojny v Itálii. V roku 1492 bol zvolený za pontifika Alexander VI. (1492 – 1503) z rodu Borgia. S jeho epochou je spojený úpadok pápežstva, keď do rôznych hodností presadil svoje deti. Vďaka tvrdým vojenským zásahom a likvidácii významných rodov sa podarili zachovať celistvosť pápežského štátu a pápež zohral dôležitú úlohu v boji o Neapolské kráľovstvo. Tieto aktivity financoval napríklad aj predávaním cirkevných funkcií. Jeho pontifikát ostro kritizoval dominikán a náboženský reformátor Girolamo Savonarola, ktorý pôsobil vo Florencii a bol nakoniec uväznený a popravený v roku 1498. Alexander VI. patril k mecenášom umenia a angažoval sa v riešení sfér záujmu medzi Španielskom a Portugalskom ohľadom nových kolónií. V roku 1493 stanovil v bule Inter caetera hranicu neďaleko Kapverdských ostrovov. Po niekoľkomesačnom pontifikáte Pia III. (1503) nastúpil Július II. (1503 – 1513), ktorý upevnil politickú moc pápežského štátu na Apeninskom polostrove a založil švajčiarsku gardu. Významným počinom bolo začatie výstavby Baziliky sv. Petra. Financoval diela najvýznamnejších umelcov tej doby – Michelangela, Donata Bramanteho alebo Raffaela.